Enzima JAK2 ayuda a proteger las células del cerebro, causa estragos en los vasos sanguíneos

Dr. Mario B. Marrero está estudiando una enzima que ayuda a proteger las células del cerebro a partir de la destrucción, pero causa estragos en los vasos sanguíneos de los diabéticos.

Imagen completa disponible a través del contacto

¿Cómo la misma enzima ayuda a las células cerebrales protegerlo de la destrucción de la enfermedad de Alzheimer aún contribuye a la enfermedad de los vasos sanguíneos de los diabéticos es un rompecabezas Dr. Mario B. Marrero quiere resolver.

"Hago un llamado JAK2 lo bueno, lo malo y lo feo, ya que su función depende del tipo de células y en el que actúa," dice el bioquímico en el Colegio Médico de Georgia que quiere eliminar - o al menos el control - el "malo" y "feo".

JAK2, o Janus quinasa 2, es una enzima que se encuentra en todas las células que juega un papel importante en el desarrollo y el crecimiento; ratones que carecen de esta enzima mueren en el útero, dice el Dr. Marrero. Después del nacimiento, la enzima se convierte en un arma de doble filo que activa o desactiva otras proteínas y juega un papel en la diabetes, la hipertensión y la insuficiencia renal de Alzheimer.

Cuando JAK2 es bueno, ayuda a proteger las células del cerebro de la enfermedad de Alzheimer mediante el bloqueo de la acción de amiloide-b péptido, el fragmento de proteína de la placa productora de implicado en la enfermedad de Alzheimer.

La nicotina, conocido durante mucho tiempo tener un papel neuroprotector a pesar de sus otros inconvenientes, aparentemente utiliza JAK2 para habilitar esta protección. "Cuando las células cerebrales están expuestos a la beta amiloide que se hace de la placa, la nicotina les protege mediante la activación de JAK2, que activa una vía de supervivencia celular y bloquea la activación beta de la vía que conduce a la muerte celular," dice el Dr. Marrero, quien descubrió la nicotina capacidad de regular JAK2 en colaboración con el Dr. Merouane Bencherif, vicepresidente de investigación preclínica en la compañía farmacéutica con sede en Carolina del Norte, Targacept, Inc.

Pero si la angiotensina II - un potente vasoconstrictor implicada en la regulación de la presión arterial y un factor de crecimiento, así - se añade a la mezcla, la nicotina ya no protege a las células cerebrales. "La angiotensina II no permite JAK2 para ser activado por la nicotina," dice el Dr. Marrero.

Este hallazgo apoya la teoría de que la nicotina protege a las neuronas a través de la vía JAK2 pero también apunta hacia nuevos enfoques de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas con la edad. Uno de estos tratamientos puede ser un fármaco que activa JAK2 en combinación con ACE, o enzima convertidora de angiotensina, inhibidores que bloquean la producción de angiotensina II. Inhibidores de la ECA son ampliamente utilizados para tratar la presión arterial alta y la evidencia anecdótica indica que las personas que toman estos medicamentos son menos susceptibles a la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.

"Lo que estamos trabajando es en tratar de entender estas vías que conducen a la neuro-protección", dice el Dr. Marrero. "¿Y cómo es la angiotensina II que bloquean la acción a través de JAK2? Incluso puede ser que JAK2 desempeña un papel "cuando la angiotensina II actúa como un factor de crecimiento. El trabajo del Dr. Marrero en neuro-protección y JAK2 nicotina se publicó en el 22 de noviembre de 2002 de The Journal of Biological Chemistry.

Su laboratorio también está delineando las vías "malos" y "feos" que conducen al papel de JAK en la muerte celular y la proliferación destructiva. Al igual que la nicotina, su socio en la neuro-protección, JAK2 es malo para los vasos sanguíneos. Cuando se activa, JAK2 ataca a los vasos sanguíneos desde el interior y hacia fuera, lo que provocó el suicidio de las células endoteliales que forman el interior liso a través del cual fluye la sangre y la proliferación de las células musculares lisas que componen el exterior. El resultado es, vasos sanguíneos disfuncionales enfermas.

Activación de JAK2 también es estimulada por los niveles altos de glucosa en el cuerpo, una característica de la diabetes, a través de la vía de los polioles, un laboratorio de búsqueda del Dr. Marrero en colaboración con el Dr. Carlos Isales, MCG endocrinólogo, se informó en el 15 de agosto, de la revista The Journal of Biological Chemistry. "Es por eso que los diabéticos tienen un montón de problemas de los vasos sanguíneos, en la aorta y grandes vasos sanguíneos", dice el Dr. Marrero.

En la cara de la glucosa alta, los riñones son un blanco fácil para los efectos perjudiciales de JAK2, lo que provocó glomérulos células mesangiales para crecer y proliferar, obstruyendo con ello intrincados mecanismos de filtrado de los riñones, de acuerdo con su trabajo publicado en la edición de diciembre de 2002, de la diabetes. "Es por eso que la diabetes es una de las principales causas de insuficiencia renal. Si le quitas la glucosa alta, en realidad no suceda ", dice el investigador.

Dr. Marrero está colaborando con el Dr. David Pollock, MCG fisiólogo, para explorar más a fondo lo que ocurre en el riñón en un modelo animal y con el Dr. Patricia Schoenlein, un investigador del cáncer MCG, que explora la interferencia aparente de JAK2 con algunas terapias contra el cáncer. Por ejemplo, el tamoxifeno, un antiestrógeno que solicita el suicidio de células de cáncer de mama, no va a funcionar en las células que contienen la insulina porque la insulina aparentemente activa JAK2, que interviene. Cuando los investigadores añaden un inhibidor de JAK conocido, AG4-90, el tamoxifeno funciona en esas células.

"Estamos tratando de averiguar cómo diversos compuestos podrían ser capaces de regular JAK," dice el Dr. Marrero. "Sabemos que la nicotina activa, lo cual es por eso que estamos estudiando." Quiere encontrar compuestos adicionales que activan o inhiben JAK2 para que pueda maximizar las cualidades protectoras de la enzima y eliminar sus contribuciones a enfermedades como la diabetes.

Dr. Marrero recientemente co-autor del prólogo de un libro de texto programado para finales de este mes, "Diabetes y Enfermedad Cardiovascular: La integración de la ciencia y la medicina clínica", con el Dr. David M. Stern, diabetes renombre e investigador vascular y decano de la Escuela de Medicina de MCG. El libro está siendo publicado por Lippincott Williams & Wilkins, una editorial internacional de información sanitaria profesional para médicos, enfermeras y estudiantes con sede en Filadelfia.

Estrecha interacción visto entre el desarrollo de los vasos sanguíneos y la formación de tejido graso

Los hallazgos del estudio podrían ayudar a combatir el cáncer y la obesidad, crecer nueva organsThe procesos fisiológicos clave de la angiogénesis, el crecimiento de nuevas células de la sangre, y la adipogénesis, el desarrollo y el crecimiento de las células grasas, parecen estar tan estrechamente entrelazados que interfieran entre proceso también detiene la otra. Estos hallazgos de los investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) podrían eventualmente ayudar a resolver problemas que van desde el cáncer, la obesidad, para el desarrollo de órganos de reemplazo. El estudio, que se imprimirá en la edición del 31 de octubre de Circulation Research, se publica a través de la página web de la revista, el 2 de octubre.

"Realmente parece que la angiogénesis y la adipogénesis están unidos por la cadera", dice Rakesh K. Jain, PhD, director del Laboratorio de Biología de Tumores Steele en el MGH, el autor principal del estudio, "Estos nuevos hallazgos están ayudando a entender cómo de cerca estos procesos trabajan juntos e identificar nuevas formas de controlar estas funciones para cumplir con importantes desafíos médicos ".

Investigaciones anteriores habían sugerido conexiones entre estos dos procesos. Un estudio de 2002 del laboratorio del pionero de la angiogénesis Judah Folkman, MD, del Hospital de Niños de Boston encontraron que cuando se les dio agentes anti-angiogénesis en ratones programados genéticamente para desarrollar la obesidad, los ratones no ganar peso. El estudio actual MGH revela el mecanismo detrás de esta interacción.

Liderados por tres investigadores del Laboratorio Steele en MGH - Dai Fukumura, MD, PhD, Akira Ushiyama, PhD, y Dan Duda, DMD, PhD - el equipo de investigación comenzó a examinar el proceso por el cual los precursores de las células de grasa llamadas preadipocitos se diferencian en adipocitos maduros (células grasas). Se implantan primero preadipocitos normales en cámaras debajo de la piel de los ratones inmunodeficientes, y como se esperaba las células diferenciadas en células adiposas maduras. Pero no sólo lo hicieron los vasos sanguíneos se desarrollan para abastecer el tejido en crecimiento, también formaron, redes organizadas eficientes, algo que rara vez sucede fuera de las condiciones de crecimiento natural.

"Hemos estado tratando de hacer crecer redes de vasos sanguíneos organizados, maduros durante más de 25 años", dice Jain, "y esta es la primera vez que he visto que esto suceda bajo condiciones experimentales."

Para bloquear la diferenciación de las células de grasa, los investigadores implantaron ratones con preadipocitos que tenían una forma inactiva de la proteína necesaria para las células de grasa para madurar. No sólo los implantes ni crecen ni se diferencian en células adiposas maduras, pero también era prácticamente ningún desarrollo de vasos sanguíneos. Del mismo modo, la introducción de un anticuerpo contra una proteína clave para la angiogénesis tanto impedido el desarrollo de vasos sanguíneos en los implantes y también mantuvo a los precursores de las células de grasa de maduración.

"Estos procesos parecen ahora ser acoplado a niveles muy fundamentales", dice Jain. "Y estamos empezando a identificar las proteínas involucradas y las etapas en las que se trabaja." Jain es el Profesor A. Werk Cocinero de Oncología de Radiación de la Escuela de Medicina de Harvard.

Una mejor comprensión de la interacción entre la angiogénesis y la adipogénesis y el desarrollo de formas de controlar y dirigir los procesos podría tener una amplia gama de aplicaciones médicas. Los compuestos anti-angiogénesis ya están siendo evaluados como cáncer de lucha, y los resultados actuales sugieren que pueden ser útiles en la lucha contra la obesidad también. La observación de que los vasos sanguíneos crecen en respuesta a la forma adipogénesis redes organizadas - en contraste con las redes ineficientes que se desarrollan en y alrededor de los tumores - podrían ayudar en los esfuerzos para hacer crecer nuevos órganos y tejidos, ya que el desarrollo de un sistema circulatorio es un desafío clave en el campo de la ingeniería de tejidos.

Fukumura, Duda y Ushiyama - que ahora está con el Instituto Nacional de Salud Pública de Tokio - son autores co-primeros del papel Circulation Research; otros co-autores son Lei Xu, MD, PhD, Joshua Tam, BS, y Igor Garkavtsev, MD, PhD, del Laboratorio Steele en el MGH, y Krishna Chatterjee, PhD, de la Universidad de Cambridge, Inglaterra. El estudio fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud.