Científicos de MGH, Paradigm Terapéutica espectáculo gen es clave en los seres humanos y miceOne de los grandes misterios de la biología humana es lo que controla el tiempo y la aparición de la pubertad. Mediante el estudio de los pacientes que no someterse a la pubertad y el uso de la información facilitada por el Proyecto Genoma Humano, los equipos de investigación estadounidenses y británicos han colaborado para identificar un gen que parece ser un regulador clave de la pubertad en los seres humanos y en ratones.
En un informe publicado en el 23 de octubre del New England Journal of Medicine, los científicos del Hospital General de Massachusetts (MGH) y de Paradigm y Terapéutica de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido describen mutaciones en el gen de una proteína llamada GPR54 que impiden los seres humanos y los ratones de someterse a la pubertad normal y la maduración sexual. Este gen produce una proteína receptor que probablemente es un disparador clave de la cascada hormonal necesario para la reproducción de los mamíferos. El descubrimiento podría conducir a nuevos tratamientos para la infertilidad o las opciones de anticoncepción, entre otras aplicaciones.
"Parece que hemos encontrado un portero genético clave de la pubertad en ratones y hombres", dice William Crowley Jr., MD, jefe de la Unidad de Endocrinología Reproductiva MGH y director del Centro de Ciencias de la Endocrine Harvardwide Reproductiva, uno de los tres co-mayor autores del informe NEJM. "La mayoría de los otros genes implicados en el control de la reproducción son específicos de especie, pero este gen muestra la actividad robusta a través de dos especies de mamíferos muy diferentes."
El esfuerzo MGH - liderada por Stephanie Seminara, MD, de la Unidad de Endocrinología Reproductiva - comenzó como una búsqueda de genes que causan hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH), un trastorno relativamente poco común en el que la pubertad no se produce a la edad habitual. Pubertad normal comienza cuando el hipotálamo, una estructura profunda dentro del cerebro, comienza a secretar la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). En respuesta a esta secreción, las hormonas glándula pituitaria libera llamadas gonadotropinas, que a su vez estimulan los ovarios o los testículos para iniciar la liberación de estrógeno y testosterona. Los individuos con IHH fallan para experimentar la pubertad normal, pero se pueden tratar con una variedad de terapias, incluyendo inyecciones subcutáneas de GnRH en los niveles que imitan las pulsaciones normales de esta hormona por el hipotálamo, una terapia por primera vez por grupo de Crowley en el MGH más de 20 años hace.
En su búsqueda de genes causantes de IHH, Seminara y sus colegas identificaron una familia de Arabia Saudita en la que muchos individuos de ambos sexos no pudieron someterse a la pubertad. Análisis de muestras de sangre de miembros de la familia afectados y no afectados mostraron primera vinculación de la enfermedad a un área en el cromosoma 19. Los investigadores finalmente encontraron que el gen que codifica para GPR54 se mutó en todos aquellos con IHH y en ninguno de los miembros de la familia no afectados. Las muestras de sangre de individuos normales no relacionados no mostraron mutaciones en el mismo gen, pero el análisis de otros pacientes del IHH revelaron otra persona - un varón afroamericano - que tenían mutaciones diferentes en el gen.
Sobre el momento en que el equipo de MGH estaba explorando aún más la biología de GPR54, Seminara fue contactado por los investigadores de la compañía de biotecnología del Reino Unido Paradigma Terapéutica que habían leído el informe publicado anteriormente del equipo MGH vincular un gen IHH para el cromosoma 19. Paradigma ya había diseñado genéticamente un grupo de ratones en los que los genes de las proteínas "huérfanos" de los receptores (llamados así porque su función era desconocida) habían sido noqueado.
"Querían hacernos saber que tenían una cepa de 'golpe de gracia' ratones que parecían tener IHH. La versión humana del gen de ratón que acababan noqueó fue conocido a residir en nuestra región vinculado en chromsome 19," dice Seminara, profesor asistente de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. "Ellos no tenían que decirme qué gen había sido noqueado, yo sabía que tenía que ser el mismo que acaba habíamos identificado."
"GPR54 es un emocionante destino gen cuyo papel en el control del eje de esteroides sexuales era insospechada", dice Samuel Aparicio, BM, BCH, PhD, de Paradigm y Cambridge, uno de los co-senior de los autores del informe. "Estos resultados definen una nueva diana de fármaco con amplio potencial para la intervención terapéutica en afecciones tales como cánceres hormonales dependientes de la pubertad y el control de la fertilidad anormal." De acuerdo con su práctica de apodar sus ratones knockout después huérfanos famosos, el grupo Paradigma ya había nombrado a estos ratones después de niño mago de ficción Harry Potter.
Los investigadores señalan que GPR54 probablemente no es el único gen cuya acción es necesaria para la pubertad normal, sino uno de un conjunto de genes responsables del proceso complejo. La mayoría de los pacientes no relacionados IHH cuyas muestras fueron seleccionadas en este estudio no tenían mutaciones en ese gen. Pero el hecho de que GPR54 desempeña un papel tan importante en los seres humanos y los ratones indica que su función es probablemente crítico. "Nuestro reto avanzar será determinar cómo afecta directamente a este receptor de la cascada de la hormona reproductiva", dice Seminara.
Junto con Seminara, co-primer autor del informe son Sophie Messager, PhD, de Paradigm y Emmanouella Chatzidaki, BSc, de Cambridge; William Colledge, PhD, de Cambridge y Paradigm, es co-autor. Otros co-autores del estudio son James Acierno, BS, Jenna Shagoury, BS, Kristine Schwinof, MA, Susan Slaugenhaupt, PhD, y James Gusella, PhD, del MGH; Romero Thresher, PhD, Alan Hendrick PhD, Dirk Zahn, PhD, John Dixon, BA, y Mark Carlton, PhD, de paradigma; Stephen O'Rahilly, MD, de Cambridge, Wendy Kuohung, MD, y Ursula Kaiser, MD, del Hospital Brigham y de la Mujer; Yousef y Bo-Abbas, MD, de la Universidad de Kuwait. La investigación fue apoyada por subvenciones del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, Centro Nacional para Recursos de Investigación, Instituto Nacional de Estudios Médicos Generales y de la Fundación Fondo de Fisiología Ford.
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