Dr. Mario B. Marrero está estudiando una enzima que ayuda a proteger las células del cerebro a partir de la destrucción, pero causa estragos en los vasos sanguíneos de los diabéticos.
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¿Cómo la misma enzima ayuda a las células cerebrales protegerlo de la destrucción de la enfermedad de Alzheimer aún contribuye a la enfermedad de los vasos sanguíneos de los diabéticos es un rompecabezas Dr. Mario B. Marrero quiere resolver.
"Hago un llamado JAK2 lo bueno, lo malo y lo feo, ya que su función depende del tipo de células y en el que actúa," dice el bioquímico en el Colegio Médico de Georgia que quiere eliminar - o al menos el control - el "malo" y "feo".
JAK2, o Janus quinasa 2, es una enzima que se encuentra en todas las células que juega un papel importante en el desarrollo y el crecimiento; ratones que carecen de esta enzima mueren en el útero, dice el Dr. Marrero. Después del nacimiento, la enzima se convierte en un arma de doble filo que activa o desactiva otras proteínas y juega un papel en la diabetes, la hipertensión y la insuficiencia renal de Alzheimer.
Cuando JAK2 es bueno, ayuda a proteger las células del cerebro de la enfermedad de Alzheimer mediante el bloqueo de la acción de amiloide-b péptido, el fragmento de proteína de la placa productora de implicado en la enfermedad de Alzheimer.
La nicotina, conocido durante mucho tiempo tener un papel neuroprotector a pesar de sus otros inconvenientes, aparentemente utiliza JAK2 para habilitar esta protección. "Cuando las células cerebrales están expuestos a la beta amiloide que se hace de la placa, la nicotina les protege mediante la activación de JAK2, que activa una vía de supervivencia celular y bloquea la activación beta de la vía que conduce a la muerte celular," dice el Dr. Marrero, quien descubrió la nicotina capacidad de regular JAK2 en colaboración con el Dr. Merouane Bencherif, vicepresidente de investigación preclínica en la compañía farmacéutica con sede en Carolina del Norte, Targacept, Inc.
Pero si la angiotensina II - un potente vasoconstrictor implicada en la regulación de la presión arterial y un factor de crecimiento, así - se añade a la mezcla, la nicotina ya no protege a las células cerebrales. "La angiotensina II no permite JAK2 para ser activado por la nicotina," dice el Dr. Marrero.
Este hallazgo apoya la teoría de que la nicotina protege a las neuronas a través de la vía JAK2 pero también apunta hacia nuevos enfoques de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas con la edad. Uno de estos tratamientos puede ser un fármaco que activa JAK2 en combinación con ACE, o enzima convertidora de angiotensina, inhibidores que bloquean la producción de angiotensina II. Inhibidores de la ECA son ampliamente utilizados para tratar la presión arterial alta y la evidencia anecdótica indica que las personas que toman estos medicamentos son menos susceptibles a la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.
"Lo que estamos trabajando es en tratar de entender estas vías que conducen a la neuro-protección", dice el Dr. Marrero. "¿Y cómo es la angiotensina II que bloquean la acción a través de JAK2? Incluso puede ser que JAK2 desempeña un papel "cuando la angiotensina II actúa como un factor de crecimiento. El trabajo del Dr. Marrero en neuro-protección y JAK2 nicotina se publicó en el 22 de noviembre de 2002 de The Journal of Biological Chemistry.
Su laboratorio también está delineando las vías "malos" y "feos" que conducen al papel de JAK en la muerte celular y la proliferación destructiva. Al igual que la nicotina, su socio en la neuro-protección, JAK2 es malo para los vasos sanguíneos. Cuando se activa, JAK2 ataca a los vasos sanguíneos desde el interior y hacia fuera, lo que provocó el suicidio de las células endoteliales que forman el interior liso a través del cual fluye la sangre y la proliferación de las células musculares lisas que componen el exterior. El resultado es, vasos sanguíneos disfuncionales enfermas.
Activación de JAK2 también es estimulada por los niveles altos de glucosa en el cuerpo, una característica de la diabetes, a través de la vía de los polioles, un laboratorio de búsqueda del Dr. Marrero en colaboración con el Dr. Carlos Isales, MCG endocrinólogo, se informó en el 15 de agosto, de la revista The Journal of Biological Chemistry. "Es por eso que los diabéticos tienen un montón de problemas de los vasos sanguíneos, en la aorta y grandes vasos sanguíneos", dice el Dr. Marrero.
En la cara de la glucosa alta, los riñones son un blanco fácil para los efectos perjudiciales de JAK2, lo que provocó glomérulos células mesangiales para crecer y proliferar, obstruyendo con ello intrincados mecanismos de filtrado de los riñones, de acuerdo con su trabajo publicado en la edición de diciembre de 2002, de la diabetes. "Es por eso que la diabetes es una de las principales causas de insuficiencia renal. Si le quitas la glucosa alta, en realidad no suceda ", dice el investigador.
Dr. Marrero está colaborando con el Dr. David Pollock, MCG fisiólogo, para explorar más a fondo lo que ocurre en el riñón en un modelo animal y con el Dr. Patricia Schoenlein, un investigador del cáncer MCG, que explora la interferencia aparente de JAK2 con algunas terapias contra el cáncer. Por ejemplo, el tamoxifeno, un antiestrógeno que solicita el suicidio de células de cáncer de mama, no va a funcionar en las células que contienen la insulina porque la insulina aparentemente activa JAK2, que interviene. Cuando los investigadores añaden un inhibidor de JAK conocido, AG4-90, el tamoxifeno funciona en esas células.
"Estamos tratando de averiguar cómo diversos compuestos podrían ser capaces de regular JAK," dice el Dr. Marrero. "Sabemos que la nicotina activa, lo cual es por eso que estamos estudiando." Quiere encontrar compuestos adicionales que activan o inhiben JAK2 para que pueda maximizar las cualidades protectoras de la enzima y eliminar sus contribuciones a enfermedades como la diabetes.
Dr. Marrero recientemente co-autor del prólogo de un libro de texto programado para finales de este mes, "Diabetes y Enfermedad Cardiovascular: La integración de la ciencia y la medicina clínica", con el Dr. David M. Stern, diabetes renombre e investigador vascular y decano de la Escuela de Medicina de MCG. El libro está siendo publicado por Lippincott Williams & Wilkins, una editorial internacional de información sanitaria profesional para médicos, enfermeras y estudiantes con sede en Filadelfia.
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