Descubrimiento puede ayudar en el diagnóstico, pronóstico y posiblemente preventionNEW YORK, NY - 27 de octubre - En pacientes con cáncer de próstata, un cambio que puede ser visto a nivel molecular es la pérdida del gen supresor de tumores PTEN, un gen responsable de la restricción de la célula proliferación. Una o ambas copias del gen PTEN se encuentra que se han perdido en el 70 por ciento de los pacientes con cáncer de próstata en el momento del diagnóstico. Por lo general, se ha creído que una copia restante todavía proteger contra la progresión del tumor para el cáncer metastásico avanzado.
Pero ahora, por primera vez, los científicos del Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering han establecido modelos de ratón de cáncer de próstata que tienen diferentes "dosis" o cantidades de proteína PTEN producido a partir del gen restante. Sus resultados muestran que la actividad de la solo gen PTEN no protege necesariamente contra el cáncer de próstata. En lugar de ello, la dosis determina si el tumor se convertirá en ya sea un cáncer agresivo o tomar un camino lento hacia características microscópicas de crecimiento, pero siguen siendo benigno. Esta nueva comprensión de la historia natural de la enfermedad podría permitir a los investigadores a desarrollar nuevas estrategias clínicas para diagnosticar, tratar y posiblemente prevenir el cáncer de próstata. Este artículo aparecerá tanto en HTML y en forma impresa en la edición de la nueva revista de acceso abierto publicada por la Biblioteca Pública de la Ciencia 23 de diciembre. Aparece en forma de PDF en línea como una publicación pre-edición del 27 de octubre, atwww.plosbiology.org.
"Hemos demostrado que el desarrollo del cáncer de próstata no es sólo afectado por la mutación y la pérdida del gen PTEN, pero que su progresión es dependiente de la dosis de la proteína PTEN, que se ha medido por primera vez", dijo Pier Paolo Pandolfi, MD, Ph.D., Jefe del Laboratorio de Biología Molecular y del Desarrollo en el Memorial Sloan-Kettering y autor principal del estudio. "Dos hombres, cada uno con un gen PTEN izquierda, podrían tener totalmente diferentes resultados de la enfermedad en función de la dosis real de la proteína PTEN proveniente de ese gen."
Estudios anteriores realizados por los Dres. Pier Paolo Pandolfi y Antonio Di Cristofano habían demostrado que la pérdida del gen supresor de tumores PTEN en ratones es responsable de una variedad de tumores malignos. En los seres humanos, éstos se muestra incluyendo melanoma y cánceres de mama, próstata y cerebro. Aunque la pérdida de un solo gen PTEN es suficiente para afectar a la señalización celular, la pérdida sólo se ha asociado con crecimiento lento, lesiones leves en la próstata de ratón, comparables a las primeras etapas de la enfermedad humana. Por lo tanto, muchos científicos en el campo supone que una copia del gen PTEN era todavía suficiente para prevenir la progresión a cáncer maligno, de acuerdo con la definición clásica de genes supresores de tumores.
Para probar esta hipótesis, se generaron dos conjuntos de modelos de ratón. En uno, el gen PTEN fue diseñado para ser completamente eliminado de la próstata sólo (supresión de todo el cuerpo no puede ser estudiado, ya que causa un defecto letal en el embrión). En el segundo modelo, los ratones fueron diseñados para tener sólo una copia medio activo del gen PTEN izquierda (nivel de proteína más o menos 30 por ciento). En marcado contraste con los ratones con una copia del gen, los ratones con gen PTEN no mostró cáncer de próstata agresivo, invasivo que se desarrolló en sólo un corto período de tiempo, tal vez lo que sugiere que el principal peligro de tener solamente una copia del gen PTEN (50 por ciento de la nivel normal de proteínas) sería perderlo (y vaya al cero por ciento). Sin embargo, los ratones con un gen media-activa también desarrollaron tumores de próstata, mientras que aquellos con la copia totalmente activo no. Este refutó la idea de que sólo la pérdida completa del gen PTEN puede causar cáncer de próstata y en su lugar sugiere que el desarrollo de tumores de próstata se correlaciona estrechamente con el nivel real de proteína PTEN.
"Analizamos los ratones en un momento en que deberían haber sido saludable, pero en su lugar encontró agrandamiento de la próstata y el cáncer masivo", explicó Lloyd Trotman, Ph.D., miembro del Molecular del Dr. Pandolfi y el Laboratorio de Biología del Desarrollo en el Memorial Sloan-Kettering y un primer autor del estudio junto con Masaru Niki MD, Ph.D. "Lo más importante, esto demuestra que el abandono de la dosis de proteína PTEN ligeramente por debajo del nivel de 50 por ciento tiene consecuencias dramáticas para la progresión de la enfermedad en sólo un corto período de tiempo ".
"Este estudio muestra las consecuencias de las reducciones de serie en un gen crítico en el desarrollo del cáncer de próstata y la progresión," dijo el Dr. Howard Scher, jefe del Servicio de Oncología Genitourinaria del Memorial Sloan-Kettering. "Se cambia el enfoque de las metas del gen PTEN a la proteína PTEN en sí. Restauración de la función del gen para estabilizar el nivel PTEN puede ser clínicamente beneficioso. Estos resultados también muestran que para entender el pronóstico de un individuo y para optimizar el abordaje terapéutico de tumor de cada paciente, será necesario determinar el nivel absoluto de las proteínas de señalización clave, y no simplemente si la proteína está presente o ausente. El desarrollo de estos métodos es un área de investigación activa ".
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